黄酮类化合物改善糖尿病周围神经病变机制的研究进展
1 调节血糖水平
高血糖作为神经病变的独立危险因素，被认为是DPN的始动因素[7]。高血糖可通过多元醇途径、晚期糖基化终末产物(AGEs)的形成等途径单独或共同导致细胞Na+、K+-ATPase表达下调、线粒体功能障碍、内质网应激等。最终造成神经细胞、胶质细胞等损伤，诱发DPN[8]。类黄酮可调节磷脂酰肌醇3 激酶(PI3K)/蛋白激酶B (Akt) 和磷酸腺苷激活蛋白激酶(AMPK) 等信号。该通路改善血糖代谢，降低血糖水平，减少对神经细胞和组织的损伤，延缓DPN的发生。
1.1 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt信号通路在细胞生长、增殖等方面发挥着关键作用。胰岛素通过PI3K/Akt 信号通路参与调节血糖水平。具体来说，胰岛素与其受体结合，磷酸化胰岛素受体底物，激活PI3K/Akt信号通路，促进葡萄糖转运蛋白（GLUT）转位至细胞膜上，将葡萄糖转运至细胞内进行氧化利用[9] ]。 PI3K/Akt 信号通路中任何环节的阻断都可能导致胰岛素抵抗和血糖升高。黄酮类化合物通过调节PI3K/Akt信号通路改善血糖代谢，降低血糖水平，从而延缓DPN的发生。研究发现藤茶总黄酮和白草总黄酮可通过调节PI3K/Akt信号通路中相关蛋白的表达促进肝脏发挥降血糖作用并降低糖毒性[10-11]。
山奈酚通过上调KKAy 小鼠骨骼肌中PI3K、Akt、GLUT4 基因和PI3K/Akt 信号通路中相应蛋白的表达来降低血糖[12]。葛根素可通过激活PI3K/Akt信号通路中关键蛋白的表达来抑制肝脏糖异生[13-14]。异槲皮素能够激活PI3K/Akt信号通路，改善人肝癌HepG2细胞的胰岛素抵抗状态[15]。紫藤花黄酮类物质富集可通过激活PI3K/Akt/GLUT4 通路刺激葡萄糖摄取，从而缓解2 型糖尿病（2 型糖尿病，T2DM）[16]。黄酮类化合物能有效激活胰岛素信号转导通路PI3K/Akt，增加组织对葡萄糖的摄取和利用，减少糖异生，从而改善高血糖和高胰岛素血症，减轻高糖对肝脏的毒性和损害[17]。黄芩苷可通过激活PI3K/Akt信号通路降低小鼠成肌细胞C2C12细胞的高血糖水平[18]。
1.2 AMPK信号通路
AMPK信号通路与血糖有着密切的关系。 AMPK信号通路通过调节细胞的能量状态和代谢过程直接或间接影响血糖水平[19]。黄酮类化合物通过调节AMPK信号转导通路改善血糖代谢，降低血糖水平，从而改善DPN。
王等人。 [20]利用黄芩苷及其代谢物干预胰岛素抵抗的HepG2细胞。结果表明，黄芩苷及其代谢物可以通过调节AMPK信号通路增加葡萄糖消耗，促进p-AMPK蛋白表达，抑制磷酸烯。酒精丙酮酸羧激酶(PEPCK)、葡萄糖6 磷酸酶(G-6-Pase) 和GLUT2 蛋白的表达抑制糖异生。
高俊峰等.等[21]发现葛根素可能通过调节肝胎球蛋白B-AMPK/ACC信号通路减轻链脲佐菌素诱导的糖尿病小鼠胰岛素抵抗，降低模型小鼠空腹血糖。其他研究表明芦丁可以抑制G-6-Pase活性，增强己糖激酶活性，激活肌肉和脂肪组织中的GLUT4，上调AMPK的表达，维持葡萄糖稳态，改善糖耐量异常[22-23]。黄酮类化合物改善DPN血糖调节的机制如图1所示。
2 抑制醛糖还原酶活性
多元醇途径是糖代谢的重要旁路途径，醛糖还原酶是多元醇途径的关键限速酶。正常生理状态下，血糖浓度较低，醛糖还原酶处于抑制状态。此时，葡萄糖很少转化为山梨醇。然而，当身体处于高血糖状态时，高血糖会导致己糖激酶饱和，从而激活醛糖还原酶。醛糖还原酶将过量的葡萄糖转化为山梨醇。山梨醇代谢缓慢，在细胞内大量积累，引起细胞内渗透压升高，导致细胞水肿、变性坏死[24]。山梨醇等物质在细胞内大量积累，导致肌醇、腺苷等亲脂性物质减少，能量产生底物减少，ATP产生减少，细胞代谢减弱，Na+、K+-减少ATP酶和蛋白激酶C的活性，影响细胞功能。正常功能，导致神经结构损伤和轴突运输受阻[25]。
此外，醛糖还原酶活性升高还会减少谷胱甘肽的合成，导致氧化应激，降低机体的抗氧化能力；此外，醛糖还原酶活性升高还会激活核因子-B（nuclear Factor-B，NF-B），减少神经生长因子（NGF）的产生，减慢神经传导速度，损害神经组织修复[26]。王新甲等.等[27]发现槲皮素能有效抑制醛糖还原酶活性，增加Na+、K+-ATP酶活性，改善大鼠神经传导。芦丁通过减少自由基的产生来抑制醛糖还原酶活性[28]。
3 抑制AGEs的产生
AGEs是蛋白质、脂质或核酸等大分子的游离氨基与还原糖的醛基在非酶促条件下缩合、重排、裂解和氧化修饰后形成的稳定终产物[29]。持续的高糖环境会加速AGEs的产生。 AGEs在人体内广泛积累，引发氧化应激和炎症反应，参与糖尿病及相关并发症的发生和发展。 AGEs在轴突、髓鞘等神经组织上的沉积引起神经细胞、雪旺细胞、胶质细胞的各种病理变化，导致神经退行性变，从而诱发DPN的发生[30]。 AGEs与其受体结合，激活PI3K和AMPK等信号转导通路，触发相应基因的表达，对神经组织造成严重损伤[31]。
研究发现某些天然产物或活性成分可以显着抑制体内AGEs的产生。体内和体外实验均证明槲皮素可以有效减少AGEs的产生和积累[32]。孙涛等. [33]发现竹叶黄酮类化合物可以与糖基化反应产生的自由基结合，从而抑制糖基化反应的过程，最终抑制AGEs的产生。山奈酚可通过影响AGEs/AGEs受体信号轴抑制血糖升高、减少脂质过氧化、滋养神经、改善神经传导功能、缓解DPN疼痛症状[34]。黄芩素可以降低DM患者血清中AGEs的含量，从而减轻其对周围神经系统的损害，延缓病情进展[35]。黄酮类化合物通过抑制醛糖还原酶、抑制AGEs的产生来提高DPN活性的机制如图2所示。
4 改善血脂水平
研究表明，脂代谢紊乱是糖尿病患者发生DPN的重要危险因素，脂代谢紊乱可能在DPN的发生发展中起关键作用[36-37]。黄酮类化合物通过调节脂质代谢改善DPN。研究证实芦丁能显着降低T2DM大鼠的空腹血糖水平，同时降低血清中三酰甘油、低密度脂蛋白胆固醇和极低密度脂蛋白胆固醇的表达，升高高密度脂蛋白胆固醇的水平。增强大鼠对胰岛素的敏感性[38]。银杏黄酮通过降低体内游离脂肪酸和瘦素水平，增加脂联素水平，维持脂质代谢平衡，调节脂质代谢紊乱。
此外，恶性紫锥菊总黄酮可通过促进糖尿病小鼠瘦素和脂联素的分泌，在一定程度上改善T2DM小鼠的脂代谢[40]。
5 抑制氧化应激
氧化应激是指体内活性氧与抗氧化系统稳态失衡而引起的一系列反应。线粒体是活性氧产生的重要场所，其功能障碍也会增加活性氧的产生[35]。活性氧对神经组织有直接的毒性作用。同时，活性氧作为一种信号，可以刺激细胞内的一系列信号通路。不同的激活途径可以通过直接或间接的作用导致细胞功能障碍和循环障碍[41]。氧化应激是DPN所有发病机制中最重要、最常见的机制之一，调节氧化应激状态是改善DPN的重要手段[42]。黄酮类化合物具有良好的抗氧化作用，可以通过多种途径减轻氧化应激，预防神经损伤。
5.1 核因子E2相关因子2（nuclear factor E2 related factor 2，Nrf2）信号通路
Nrf2是重要的核转录因子，其信号通路在维持氧化还原平衡中发挥着重要作用[43]。多项研究表明Nrf2信号通路与糖尿病、DPN密切相关。具体表现为，在糖尿病状态下，持续高血糖导致活性氧增多，引起体内氧化应激，暂时激活Nrf2；然而，高血糖除了暂时激活Nrf2外，还能诱导细胞外相关激酶的激活，抑制Nrf2的激活。持续激活降低其活性，导致机体抗氧化防御功能受损，主要表现为抗氧化酶的水平降低，如超氧化物歧化酶、谷胱甘肽；此外，Nrf2活性降低也会降低脱氧酶、血红素加氧酶-1（hemeoxygenase-1，HO-1）和醌氧化还原酶1（NQO1）的含量，这个过程引发氧化和硝化应激，导致周围神经的积累损伤、神经组织血液供应受损、缓激肽和前列腺素释放增加以及疼痛敏感性增加最终促进神经性疼痛的发展[44-45]。
黄酮类化合物可以通过调节Nrf2信号通路在一定程度上抑制氧化应激并延缓DPN的发生。郑等人。 [46]研究表明黄芩素可以通过调节Nrf2信号通路减轻H2O2引起的线粒体损伤、清除活性氧、抑制氧化应激、保护周围神经、治疗DPN。此外，木犀草素还能显着增加DPN大鼠坐骨神经血流量，上调大鼠背根神经节Nrf2及其下游蛋白HO-1的表达，减少活性氧的产生，增加活性氧的含量。抗氧化酶，从而改善DPN。 [47]。巴切瓦尔等人。等[48]发现桑色素可以增加糖尿病大鼠坐骨神经中Nrf2的表达，促进小鼠神经母细胞瘤细胞中Nrf2的核内转运，增加下游HO-1和NQO1蛋白的表达，发挥清除氧的作用游离基础和神经保护作用。此外，芦丁通过调节Nrf2 信号通路减少大鼠的氧化应激[49]。
5.2 p38 MAPK信号通路
p38 MAPK作为重要的信号转导因子而备受关注。研究发现氧化应激与p38 MAPK密切相关。氧化应激可增加p38 MAPK的磷酸化水平，进而引起神经细胞损伤并导致DPN。抑制p38 MAPK活性对延缓DPN的发生有一定作用。黄酮类化合物可以通过调节p38 MAPK信号通路改善DPN[50]。黄芩素是从黄芩中分离纯化的黄酮类化合物。具有抑制炎症反应、抑制氧化应激、保护神经等多种功能[51]。斯塔夫尼丘克等人。 [52]发现黄芩素可以改善小鼠的热痛和触觉，促进神经传导。其机制主要与抑制p38 MAPK信号通路的激活、减轻坐骨神经氧化应激有关。
6 抑制炎症反应
近年来对DPN的分子生物学研究表明，炎症反应与DPN的发生、发展密切相关，多种炎症因子在炎症反应信号传递中发挥着重要作用[53]。目前认为与DPN关系最为密切的炎症因子包括肿瘤坏死因子-（tumor necrosis Factor-，TNF-）、白细胞介素-1（IL-1）、IL-6、IL-10和IL-6。 23.其中IL-1、IL-6、IL-23具有促炎作用，而IL-10具有抗炎作用。
TNF-作为炎症反应的关键因子，可选择性地对外周神经产生细胞毒作用，损伤神经内膜细胞，增加血管通透性，破坏血管神经屏障，最终造成神经系统损害。除了炎症因子外，还有一系列蛋白质参与炎症反应，包括NF-B、单核细胞趋化蛋白1（MCP1）和超敏C反应蛋白（hs-CRP）。 )和activin-1被认为是炎症反应过程中的关键蛋白[54]。蔡文婷等[55]研究表明hs-CRP通过激活NF-B通路诱导多种炎症介质的产生，调节细胞凋亡，促进DPN的发生。
6.1 NF-B信号通路
炎症反应在DPN的发病机制中发挥着重要作用，而NF-B作为重要的信号转录因子，在此过程中发挥着关键的调节作用。 NF-B信号通路与DPN的发生、发展密切相关，其介导的促炎反应已被证明可加速DPN的恶化。研究表明，NF-B 通过调节炎症基因环氧合酶-2 (COX-2) 和诱导型一氧化氮合酶(iNOS) 产生神经毒性一氧化氮。这反过来又会导致神经轴突损伤[56]。此外，NF-B的激活很容易导致IL-1等炎症因子水平升高。 IL-1影响神经细胞的增殖，改变血管通透性，减少神经内血流灌注，导致周围神经缺血缺氧，加重神经细胞的炎症反应和凋亡[57]。
NF-B通路调节的促炎因子被认为是神经微血管损伤和传导障碍的关键因素。抑制NF-B通路可以减少炎症因子的表达，减少神经细胞的凋亡，改善周围神经损伤。大量研究表明，黄酮类化合物可以通过调节NF-B信号通路抑制炎症反应，改善DPN症状。绿萝花黄酮可抑制IB激酶和的激活，阻止NF-B二聚体的形成和NF-B信号通路的激活，提高DPN小鼠运动和感觉神经传导速度，减轻小鼠炎症反应。坐骨神经[58]。槲皮素通过调节NF-B 通路抑制炎症介质的释放并参与细胞凋亡[59]。此外，异鼠李素和芒柄花素还可以调节NF-B通路，抑制炎症介质的表达，对改善DPN症状有良好的作用[60]。
6.2 Nrf2信号通路
Nrf2通过调节机体炎症反应参与并影响DPN的发生发展。 Nrf2基因缺失可能在一定程度上加重炎症反应，从而加重DPN的病理过程。研究发现，在缺乏Nrf2基因的小鼠中，促炎因子（TNF-、IL）和炎症相关蛋白（COX-2、iNOS）的表达显着增加，提示Nrf2基因缺陷可加重炎症响应[61]。相反，在高糖处理的大鼠Schwann RSC96细胞中，激活Nrf2可以下调炎症因子IL-6、TNF-、COX-2和MCP1基因的表达，表明Nrf2在高糖引起的神经炎症中发挥一定作用。葡萄糖。保护作用[62]。
此外，Nrf2通路还可以通过增加HO-1的表达来抑制p65的核转位，从而抑制NF-B通路的激活，进一步表明Nrf2下游的HO-1也能达到抗炎作用通过抑制炎症反应[49]。因此，Nrf2可以直接或间接调节体内炎症反应，影响DPN的发生和发展。研究发现黄酮类化合物可通过调节Nrf2 通路来抑制炎症反应并改善DPN。陈等人。等[63]指出rotenin可以增加DPN大鼠背根神经节中Nrf2和HO-1的蛋白表达，抑制炎症因子IL-6和TNF-的表达，从而有效延缓DPN的发展。芦丁可以通过调节Nrf2 信号通路来减轻大鼠的神经炎症[49]。
6.3 PI3K/Akt信号通路
PI3K/Akt信号通路作为重要的信号转导通路，在DPN的发生发展中发挥着关键作用。该通路通过参与炎症反应直接影响DPN的进展。研究表明PI3K/Akt信号通路的活性与炎症反应密切相关，其异常可能导致神经炎症的加重。 PI3K和Akt是PI3K/Akt信号通路的主要成分，被认为是NF-B的上游因子[11]。 PI3K/Akt信号通路异常可能导致NF-B过度激活，从而引发炎症反应。研究表明，糖尿病下PI3K/Akt信号通路受到抑制，导致细胞内NF-B大量积聚。 PI3K/Akt通路的激活可以减弱pMCAO模型大鼠中PI3K/Akt/Nrf2/NF-B级联信号传导，同时抑制促炎因子TNF-、IL-6和NF-B的mRNA和蛋白表达，从而减轻神经炎症和神经损伤[64]。黄酮类化合物提高DPN抑制氧化应激和抑制炎症反应能力的机制如图3所示。
7 恢复自噬平衡
自噬是神经组织清除有害物质的主要方式。它通过降解蛋白质聚集体和去除受损的细胞器，有效防止有害物质对神经组织造成损害[65]。然而，长期的高糖环境会改变机体的自噬水平。自噬受到抑制或过度激活，对神经细胞造成不可逆的损伤，加速DPN的进程。为了减轻神经损伤、延缓DPN的发展，恢复自噬平衡显得尤为重要。自噬是中医药治疗DPN的重要靶点。研究指出，黄酮类化合物具有恢复神经细胞自噬平衡的能力，在一定程度上延缓神经细胞的死亡。
曲等人。等[66]发现在高糖环境下，RSC96细胞的增殖活性显着受到抑制，自噬分子标志物微管相关蛋白1轻链3(MAP1LC3)和Beclin-1的表达显着降低。但槲皮素干预后，RSC96细胞增殖活性增强，MAP1LC3、Beclin-1蛋白表达显着上调，说明槲皮素能显着减轻高血糖对RSC96细胞的损伤，抑制细胞凋亡。并保护神经细胞。
此外，李丹等人。等[67]利用RSC96细胞高糖损伤模型发现葛根素能显着下调MAP1LC3和Beclin-1的表达，增强p62蛋白的表达，显着提高细胞存活率，表明葛根素可能抑制细胞过度自噬可减轻高血糖对RSC96细胞的损伤。耶拉等人。等[68]发现异甘草素可以通过沉默信息调节因子1诱导AMPK信号通路，促进线粒体自噬，进而保护神经，改善糖尿病神经病变症状，为神经细胞提供更全面的保护。
8 抑制细胞凋亡
细胞凋亡是细胞程序性死亡的过程，在DPN的发生发展中发挥着重要作用。研究表明DPN周围神经病变的损害与雪旺细胞的凋亡密切相关[69]。持续的高糖环境已被证实会加速雪旺细胞和神经元细胞的凋亡，导致神经脱髓鞘和纤维化，引发DPN[70]。研究指出，抑制异常细胞凋亡可以有效缓解DPN[71]。作为MAPK家族的一员，p38 MAPK可以诱导神经细胞凋亡。 p38 MAPK信号通路通过诱导神经细胞凋亡参与神经病变的发生和发展[72]。
研究结果表明，p38 MAPK通路的激活可以进一步调节B细胞淋巴瘤-2（Bcl-2）、Bcl-2相关X蛋白（Bax）和半胱氨酸-天冬氨酸蛋白酶-3等关键蛋白的表达（ Caspase-3）最终导致神经细胞凋亡[73]。黄酮类化合物通过抑制p38 MAPK信号通路的激活、抑制雪旺细胞和神经细胞的异常凋亡来减轻神经损伤。例如，黄芪黄酮类化合物可以通过抑制糖尿病大鼠p38 MAPK信号通路的激活，有效减轻周围神经损伤[74]。黄酮类化合物提高DPN恢复自噬平衡、抑制细胞凋亡能力的机制如图4所示。
9 增强神经营养信号转导
神经营养因子调节神经系统中的神经存活和增殖[75]。研究发现，在糖尿病神经病变和动物模型中，神经营养因子减少，NGF的分泌受到抑制，NGF的掺入可以缓解小纤维和自主神经病理的神经改变[76]。芹菜素、黄芩素、大豆黄酮、7,8-二羟基黄酮、5,7-二羟基黄酮、表没食子儿茶素没食子酸酯、非瑟酮、染料木黄酮、异鼠李素、各种黄酮类化合物，如甘草苷、木犀草素、川陈皮素、槲皮素和黄芩素，可以增强神经元存活并促进神经突生长体外[77]。
在小鼠模型中，发现非瑟酮可增加脑源性神经营养因子(BDNF) 表达中细胞外信号调节激酶(ERK) 和cAMP 反应元件结合蛋白(CREB) 通路的磷酸化[77]。啮齿动物中白藜芦醇的施用会增加p-ERK/p-CREB 通路中BDNF 和胶质细胞系源性神经营养因子(GDNF) 的表达[77]。黄酮类化合物改善DPN 中神经营养信号转导的机制如图5 所示。
10 结语与展望
然而，目前黄酮类药物治疗DPN的研究仍存在一定的局限性。首先，与许多天然产物一样，大多数黄酮类化合物的水溶性较差，这限制了它们的临床应用。已有研究试图通过准备来解决这个问题[78-79]。周周等[80]利用PVP40和木犀草素通过溶剂蒸发的方法形成水溶性固体分散体，提高了木犀草素的溶解度和稳定性。未来的研究应加强药物设计研究，同时深入探索黄酮类化合物改善DPN的潜力。其次，目前的研究多集中在动物模型和细胞水平，缺乏临床试验的数据支持。因此，需要更多的临床研究来评估黄酮类化合物治疗DPN 的安全性和有效性。此外，目前的研究主要集中于黄酮类化合物的个体作用，并未考虑其与其他药物的联合使用。因此，未来的研究可以进一步探索黄酮类化合物与其他药物的联合治疗方案，以提高治疗效果，减少药物不良反应。
资料来源：张轲、江慕容、杨文丽、刘秋梅、刘宏毅。黄酮类化合物改善糖尿病周围神经病变机制的研究进展[J].中草药， 2024, 55(10): 3539-3548。
用户评论
终于看到这方面的进展了！感觉糖尿病周围神经病变患者的精神压力会小点，希望能早点投入临床应用!
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黄酮类化合物确实很有潜力，以前就听说过一些研究表明对神经系统有益，这下对糖友们来说又有希望了。
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这个研究方向做得真是太重要了，糖尿病周围神经病变的痛苦谁体验过都知道，期盼早日找到有效治疗方案。
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研究很仔细，数据也比较全面，对黄酮类化合物作用机理的阐述也很清晰，让人对未来更有信心！
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希望这种治疗方法能真正惠及到广大的糖尿病患者！同时，也建议未来研究可以关注黄酮类化合物的其他应用范围。
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这篇研究很有价值，但我还是觉得临床试验阶段更值得期待。毕竟科研成果从实验室到患者手中，还需经过漫长的验证和审批流程。
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我不太明白黄酮类化合物在改善糖尿病周围神经病变方面的机制，可以详细解释一下吗？
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糖尿病周围神经病变治起来太难！黄酮类化合物能有效治疗，那得多伟大啊，期待看到临床效果！
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好想知道黄酮类化合物对不同类型的糖尿病周围神经病变的疗效呢？文中有没有提到的?
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虽然研究很有进展，但是对于患病人群来说，还是要保持积极乐观的心态，同时配合医生治疗，才能尽快恢复健康！
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最近好多研究都在关注黄酮类化合物，看来这个方向确实很有前景，希望能够造福人类健康！
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糖尿病周围神经病变让人很痛苦，希望能有更好的治疗方法！黄酮类化合物值得期待！
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糖尿病患者需要注意饮食和运动，虽然黄酮类化合物有帮助，但也不能完全依赖它，需要综合治疗才更有效！
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研究成果很棒！期待翻译成普通话，让更多人了解，并能及时得到治疗！
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不知道黄酮类化合物有哪些副作用？这方面还需要进行更深入的研究
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研究方向很有针对性，希望能顺利进行下一步临床试验，为糖尿病患者带来福音！
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这篇文章写的很专业，但对于我们普通读者来说，可以再详细地解释一下黄酮类化合物的作用机理吗？
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太激动了！希望黄酮类化合物能够早日应用到临床，让糖尿病患者不再忍受周围神经病变的折磨！
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这真是太棒了！我有一个糖尿病的朋友，他的周围神经病变很严重，这个治疗方案对他来说可能是个希望
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